L'importance du contrôle de l'humidité dans une production conforme aux BPF

La conformité aux BPF dans la fabrication pharmaceutique exige que tout processus, personne, environnement ou équipement ayant un impact direct sur la qualité et la sécurité du produit fabriqué doit fonctionner dans les limites spécifiées.

Ces limites spécifiées doivent être sous le contrôle direct de l'équipe de fabrication, avec des contre-mesures disponibles en cas de problème. De plus, toute autre partie des processus de production ou de stockage ayant un impact indirect doit également être évaluée pour un éventuel impact sur le risque.

L'humidité peut ne pas sembler être une cause évidente de problèmes ou quelque chose qui pourrait même entraîner une non-conformité de la production, mais cela peut se produire et se produit. Ce n'est pas parce qu'on ne voit pas de problème qu'il n'y a pas de problème. De nombreux phénomènes sont influencés par le niveau d'humidité relative, et ils peuvent rendre les processus de production moins efficaces, moins prévisibles et plus enclins à produire des produits qui ne répondent pas aux spécifications.

Certains problèmes courants pouvant survenir en raison d'un mauvais contrôle de l'humidité sont les suivants:

La figure 1 montre l'influence sur le stockage d'une variété de matériaux à mesure que l'humidité relative change. Le stockage dans ce sens n'est pas seulement limité à l'entreposage, mais s'applique également à tout matériel, objet ou équipement qui reste stationnaire dans un emplacement fixe pendant de longues périodes. Alors, pensez à cela également dans le contexte des équipements et des équipements au sein d'une usine de fabrication pharmaceutique.

Figure 1: effet du RH% sur les matériaux dans des emplacements statiques.

Il est important de noter la relation entre l'humidité relative (HR%) et la température de l'air, car les variations de température affecteront également le RH%. Par exemple, une baisse suffisamment importante de la température de l'air peut entraîner une condensation de la vapeur d'eau. Alternativement, les surfaces froides provoqueront la formation de condensation si la température de la surface descend en dessous du point de rosée de l'air qui l'entoure.

Humidité dans les zones de fabrication
Dans la fabrication pharmaceutique, la qualité et la cohérence sont essentielles. Tenez compte des conditions typiques suivantes dans les domaines liés à la production de doses solides:

Figure 2: Conditions typiques dans la production de doses solides.

D'après la figure 2, si les niveaux d'humidité relative à l'intérieur sont correctement maintenus pour le processus désigné et les zones environnantes, aucun problème lié à l'humidité n'est susceptible de se produire, que ce soit pour le matériau produit ou l'équipement de production lui-même.

Bien entendu, les valeurs RH% requises réelles pour un processus donné dépendent de nombreux facteurs, notamment:

• Les matériaux utilisés et leurs isothermes de sorption, hygroscopicité et sensibilité à l'eau.

• L'espace de fabrication lui-même: volume, isolation du bâtiment, contrôle du débit d'air, nombre d'ouvertures, situation géographique, climat, etc.

• SOP et comportement de l'opérateur: cycles de nettoyage, procédures de transfert de matières, etc.

• Valeurs spécifiées par GMP qui peuvent être influencées par d'autres facteurs.

Souvent, des problèmes peuvent survenir lorsqu'il y a eu des changements dans les conditions de fabrication, comme une nouvelle formulation de produit, l'utilisation de différentes charges ou l'ajout de personnel au niveau de l'usine. L'introduction de quelques tonnes supplémentaires de matériaux ou l'ajout de personnel supplémentaire dans l'espace modifiera la charge du système de traitement d'air et entraînera des problèmes d'humidité.

Par conséquent, dans tous les domaines de la production, les niveaux d'humidité doivent toujours être soigneusement pris en compte, non seulement pour convenir au matériau produit, mais aussi pour prendre en compte tout autre effet résultant de niveaux de RH% inattendus qui pourraient se produire et potentiellement perturber la production.

Ainsi, les questions que les fabricants pharmaceutiques doivent se poser sont:

• Les niveaux d'humidité relative dans mon établissement dépassent-ils à tout moment les valeurs spécifiées par les BPF?

• S'ils le font, pendant combien de temps? Quel est le temps de récupération pour revenir à la valeur spécifiée?

• Quel est l'impact de cette excursion par rapport à la valeur spécifiée, et dois-je réagir à cela?

• Le temps de récupération est-il fixe ou variable? Par exemple, avec un contrôle efficace de l'humidité, la récupération sera plus rapide pendant les mois d'hiver secs ou plus pendant les périodes humides et humides.

Compte tenu de tous les points précédents, prenez un moment pour déterminer si vous rencontrez des problèmes de production ou de qualité liés à l'humidité dans les zones de production. Des problèmes peuvent survenir en fonction d'un certain nombre de facteurs:

• Le flux d'API et d'excipients n'est pas comme prévu; elle peut être soit trop rapide, soit trop lente, selon la façon dont l'humidité affecte les matériaux.

• L'angle de repos dans les échantillons de poudre ou de granulés (figure 3) n'est pas celui attendu. Si une petite quantité d'eau disponible est capable de combler les écarts entre les particules, l'attraction électrostatique de l'eau vers les surfaces modifiera l'angle de repos, un autre signe que les caractéristiques d'écoulement peuvent avoir changé.

• Connaissez-vous des variations lors de la pesée de lots de matières premières ou de produits finis qui pourraient être causées par des fluctuations de la teneur en eau? Cela peut être déterminé en se référant aux isothermes de sorption des matériaux à peser.

• Y a-t-il des signes de colmatage, d'agglutination ou d'autres obstructions dans les silos, les bacs, la tuyauterie et l'équipement de traitement? Le transport pneumatique prend-il plus de temps que prévu? Y a-t-il du bruit et des vibrations supplémentaires qui pourraient être attribués aux blocages? Il est également important de se rappeler que l'augmentation de la pression de l'air des systèmes de transport pneumatique affectera le point de rosée de l'air à l'intérieur du système, et la condensation pourrait se produire à des températures plus élevées que prévu.

• Lors de l'utilisation de récipients perméables à l'humidité pour l'emballage, tels que des sacs en plastique et des sachets semi-rigides en polyéthylène basse densité (LDPE) pour les grands volumes parentéraux (LVP) et les ampoules, bouteilles et flacons en LDPE, il convient de tenir dûment compte du stabilité du contenu dans des conditions d'humidité élevée.

• L'humidité peut avoir un effet indésirable sur la stabilité chimique (par exemple, certains antibiotiques peuvent subir une hydrolyse) et la stabilité physique (par exemple, la vitesse de dissolution peut changer). Les médicaments avec des groupes fonctionnels tels que les esters, les amides, les lactones ou les lactames peuvent être sensibles à la dégradation hydrolytique, qui est un mode de dégradation des médicaments couramment rencontré. De nombreux polymères sensibles à l'hydrolyse, par exemple les polyesters PLA et PLG, se dégradent par hydrolyse aléatoire qui a lieu de manière homogène dans la majeure partie du dispositif polymère.

• Tenez compte de l'impact de l'humidité dans les matériaux en vrac et le produit fini.

Figure 3: L'angle de repos d'une poudre ou d'un granulé est l'angle de descente ou d'immersion le plus raide par rapport au plan horizontal auquel un matériau peut être empilé sans s'affaisser. Souvent, une mesure est prise en pré-production comme un contrôle de qualité pour s'assurer que le matériau s'écoule comme il se doit.

Même en tenant compte de tous ces facteurs, une action plus radicale pourrait être nécessaire. Il peut être approprié de revenir directement au début et de demander: «Comment le niveau RH% pour les processus de production et de stockage a-t-il été déterminé lors de la phase de R&D?»

Dans certains cas, les conditions environnementales pour la production d'un nouveau produit sont adoptées à partir d'un produit similaire existant déjà en production sur la base des hypothèses suivantes:

• Ces conditions fonctionnent et sont prouvées, et il ne semble pas y avoir de différences significatives entre les deux produits.

• En particulier dans les cas où une zone de fabrication existante est réaffectée pour un nouveau produit, le système de CVC disponible peut produire ces conditions.

Entreposage et entreposage
Il est important de considérer l'exposition d'un produit pharmaceutique à l'humidité tout au long du processus de production. Dans le stockage et l'entreposage, les écarts par rapport aux conditions de température et d'humidité souhaitées doivent être minimisés, contrôlés et documentés.

Malheureusement, les excursions de température et d'humidité sont presque inévitables, mais le contrôle automatisé des systèmes de contrôle CVC et d'humidité améliorera la réponse et la récupération, et peut également fournir des données historiques et de tendance pour suivre ces excursions.

Bien que les écarts mineurs n'aient probablement pas d'impact significatif, il est important de prendre en compte les effets des écarts de température ou d'humidité sur chaque article stocké. Cela peut être une tâche ardue, car il n'est pas rare que les entrepôts contiennent des centaines, voire des milliers d'articles d'inventaire différents.

Il convient également de considérer que de nouveaux éléments seront ajoutés à l'avenir, ce qui nécessitera une certaine forme d'évaluation. L'analyse d'impact a donc le potentiel de devenir une tâche énorme.

Il est plus facile de garantir que la température et l'humidité sont contrôlées dans des limites définies (par exemple 72 ° F / 22 ° C à 50% HR) prises en charge par des journaux générés automatiquement. Gardez à l'esprit que différentes stratégies de traitement de l'air peuvent être nécessaires en fonction de l'emplacement et de l'environnement local de chaque installation de stockage.

Psychrométrie et contrôle de l'humidité
Il existe différentes façons de contrôler l'humidité, ou plus correctement, pour tenter de contrôler l'humidité.

Une façon consiste à utiliser l'air extérieur pour la ventilation. Avec cette méthode, l'air de ventilation doit avoir une teneur en humidité plus faible que l'air à l'intérieur du bâtiment pour être efficace, et est donc à la merci des conditions météorologiques et saisonnières changeantes.

Ainsi, pour la plupart, nous devons ignorer l'utilisation d'air extérieur non traité en raison de sa variabilité. Examinons plutôt des moyens plus efficaces de traiter l'air entrant ou déjà à l'intérieur du bâtiment. Ces méthodes comprennent:

• Chauffage - Cette application réduira l'humidité relative, mais l'humidité absolue reste inchangée. Il y a toujours la même masse de vapeur d'eau et le point de rosée est inchangé. Cela pourrait être une stratégie raisonnable de contrôle de l'humidité pour chauffer la zone pour le confort, mais en termes d'énergie, cela peut être relativement coûteux.

• Refroidissement - L'utilisation de serpentins de refroidissement pour réduire la température de l'air en dessous de son point de rosée est plus courante. Cette méthode réduira le RH% après réchauffement de l'air froid et réduira également l'humidité absolue. Cependant, l'efficacité chute considérablement lorsque la température de l'air tombe en dessous de 50 ° F (10 ° C). De plus, la condensation inévitable qui se forme sur les serpentins de refroidissement peut devenir un problème de maintenance s'ils sont sujets à la corrosion. Enfin, les conditions humides sont un bon terreau pour les bactéries et les moisissures, qui ne sont recherchées nulle part près de la production pharmaceutique.

• Déshumidification déshydratante (DH) - Cette méthode réduit à la fois l'humidité relative et absolue, ainsi que le point de rosée, sans être sensible à la température, avec une plage de fonctionnement entre 100 ° F et -40 ° F (40 ° C et -40 ° C) . Le système permet de réduire les débits d'air par rapport à d'autres méthodes de traitement de l'air, ce qui entraîne des économies d'énergie. Cette forme de contrôle précis de l'humidité est également très flexible pour de multiples sources d'énergie (par exemple, gaz, vapeur, LPHW, etc.), de sorte que les services publics disponibles et la chaleur perdue peuvent être utilisés. De plus, le système fonctionne à sec, ce qui réduit la possibilité de croissance microbienne et d'entretien résultant des conditions humides, et peut également se traduire par une durée de vie de l'équipement plus longue. De plus, cette forme de contrôle de l'humidité peut sécher jusqu'à un point de rosée de -94 ° F (-70 ° C), ce qui peut être requis pour les API sensibles.

Conclusion
Une fois qu'une plage d'HR cible est spécifiée pour une installation, ces points de consigne doivent être maintenus pour la qualité et la cohérence de la production. La mise en œuvre d'une stratégie efficace de contrôle de l'humidité dans la production et le stockage pharmaceutiques garantira la conformité aux BPF toute l'année et améliorera la sécurité des produits.

A propos de l'auteur
Martin Ginty est responsable de l'industrie pharmaceutique mondiale pour Munters, un fournisseur de solutions de traitement de l'air pour le contrôle de l'humidité et du climat. Il a plus de 20 ans d'expérience dans la mise en œuvre de projets d'automatisation et de CVC au niveau national et international.